Optimierung und Digitalisierung eines CHO-Zellkulturprozesses für die rekombinante mAb-Produktion

verfasst von

Jannik Richter

betreut von

Sascha Beutel

Abstract

Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellen zählen zu den am häufigsten verwendeten Organsimen für die Herstellung rekombinanter monoklonaler Antikörper (mAbs) und finden eine breite Anwendung in der biotechnologischen und pharmazeutischen Industrie. Die Optimierung eines CHO-Zellkulturprozesses ist jedoch sehr komplex und wird von zahlreichen Faktoren beeinflusst. Die vorliegende Arbeit untersucht die Anwendung von digitalen Technologien, um den vorliegenden CHO-Zellkulturprozess sowohl zu digitalisieren als auch bzgl. einer Produktivitätssteigerung zu optimieren. Speziell die Nutzung von künstlicher Intelligenz (KI) und Bioprozessmodellen steht dabei im Vordergrund. Um das Ziel zu erreichen, wurde eine auf dem JSON-Format basierende und FAIR-Daten konforme Datenbank aufgebaut. Diese erlaubt eine systematische Erfassung und Strukturierung der zahlreichen Kultivierungsdaten für eine effiziente Analyse und Nutzung in den nachgeschalteten Operationen. Im KI-basierten Optimierungsansatz wurde ein Machine Learning (ML)-Algorithmus in Form eines künstlichen neuronalen Netzes verwendet, auf diversen Kultivierungsdatensätzen trainiert und anschließend zur Vorhersage besserer Kultivierungsbedingungen genutzt, welche die Zellproduktivität erhöhen sollten. Der gewählte ML-Algorithmus war in der Lage optimierte Bedingungen vorzuschlagen, die insbesondere höhere mAb-Endkonzentrationen vorhersagten. Nach der Validierung zeigte sich, dass unter den vorgeschlagenen Bedingungen die Antikörper-Produktion erheblich gesteigert werden konnte. Die besten Ergebnisse zeigten einen mAb-Endtiter-Anstieg um bis zu 48 % im ambr15®-System. Im wissensbasierten Optimierungsansatz konnte ein Bioprozessmodell erstellt werden, welches das Prozessverhalten in verschiedenen Reaktorskalen mit geringer Abweichung simulieren konnte. Zudem traf das Modell nach Umstellung zu einem Perfusionsmodell ebenso Vorhersagen für eine kontinuierliche Prozessführung, die eine erhöhte Antikörper-Produktivität versprach. Der Validierungsversuch zeigte hier, dass das angepasste Bioprozessmodell das Prozessverhalten in der Perfusion erfolgreich und mit nur geringer Abweichung vorhersagen konnte. Die Perfusionskultivierung führte ab Kultivierungstag 10 zu einer gesteigerten Volumenproduktivität des Antikörpers gegenüber fed-batch-Kultivierungen. Demnach stellten das Perfusionsmodell sowie das Verwenden von ML-Algorithmen leistungsstarke Werkzeuge zur erfolgreichen Produktivitätsoptimierung des hier verwendeten CHO-Zellkulturprozess dar.

Organisationseinheit(en)

Institut für Technische Chemie

Typ

Dissertation

Anzahl der Seiten

178

Publikationsdatum

19.03.2025

Publikationsstatus

Veröffentlicht

Elektronische Version(en)

https://doi.org/10.15488/18715 (Zugang: Offen)